Dans une civilisation dévastée où errent des infectés et des survivants endurcis, le protagoniste Joel, marqué par la vie, est engagé pour faire sortir clandestinement Ellie, une jeune fille de 14 ans, d'une zone de quarantaine militaire. Ce qui commence comme une petite mission se transforme rapidement en un voyage impitoyable à travers tout le pays.