Isaac Clarke est un technicien ordinaire en mission d'entretien sur l'USG Ishimura, un gigantesque navire d'extraction, pour découvrir qu'il s'y est passé quelque chose de terrible. Tout l'équipage du navire a été massacré et Nicole, la partenaire bien-aimée d'Isaac, a disparu à bord. Isaac est maintenant seul et doit compter sur ses outils et compétences techniques pour retrouver Nicole. Peu à peu, on comprend l'horreur qui s'est produite à bord de l'Ishimura. Au milieu des nécromorphes ennemis, Isaac ne se bat pas seulement contre les horreurs à bord, mais aussi contre sa propre raison qui s'affaiblit.