In einer verwüsteten Zivilisation, in der Infizierte und abgebrühte Überlebende umherstreifen, wird der vom Leben gezeichnete Protagonist Joel angeheuert, um die 14-jährige Ellie aus einer Quarantänezone des Militärs herauszuschmuggeln. Was als kleiner Auftrag beginnt, entwickelt sich jedoch schnell zu einer gnadenlosen Reise durch das ganze Land.